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【盘点】2019年11月7日Blood研究精选

2019-11-8 作者:ptϷ   来源:ptϷ原创 我要评论0
Tags: Blood  

【1】GATA1 N末端对红细胞生成的重要作用

https://doi.org/10.1182/blood.2019001234

GATA1突变可导致缺乏GATA1 N末端的GATA1s亚型表达,这一情况见于Diamond-Blackfan贫血(DBA)。为了更好地理解GATA1s和DBA之间的关系,研究人员全面研究了Gata1s小鼠的红细胞生成。

卵黄囊和胎儿肝造血缺陷包括终末成熟受损和红细胞祖细胞数量减少。RNA测序显示,红细胞和巨核细胞的基因表达图谱均因N末端缺失而发生变化,包括Gata2和Runx1的表达异常上调。GATA1的N末端缺失后,红系祖细胞的整体H3K27甲基化失调。染色质结合分析显示,尽管GATA1和GATA1s的占用情况相似,但在Gata2和Runx1基因的调控元件上,H3K27me3水平显著降低。既往研究表明过表达GATA2会损害红细胞生成,与此一致,研究人员发现GATA2的单倍剂量不足可挽救GATA1s 胎儿的红细胞缺陷。

【2】γ分泌酶抑制剂可增强BCMA靶向CAR T细胞疗法的功效

https://doi.org/10.1182/blood.2019000050

B细胞成熟抗原(BCMA)是嵌合抗原受体(CAR) T细胞治疗多发性骨髓瘤(MM)的有效靶点。虽然客观缓解率较好,但大多数患者会复发;肿瘤细胞亚群上的低BCMA水平被认为是一种可能的逃逸机制。

BCMA被无处不在的多亚单位的γ分泌酶复合物从肿瘤细胞表面主动裂解掉,导致在肿瘤细胞上用于CAR-T细胞识别的配体密度降低,并释放可溶性BCMA (sBCMA)片段,抑制CAR-T细胞功能。足量的sBCMA可在MM患者骨髓中积累,抑制CAR-T细胞识别肿瘤细胞,并可能潜在限制BCMA介导的适应性T细胞疗法的疗效。用小分子γ-分泌酶抑制剂(GSIs)阻断BCMA清除是否可增强BCMA靶向CAR-T细胞疗法的疗效?研究人员对此进行探究。研究人员发现用GSIs处理骨髓瘤细胞系和患者的肿瘤样本均可以一种剂量依赖性的方式显著增加肿瘤细胞表面的BCMA水平,同时降低sBCMA浓度,提高CAT-T细胞对体外肿瘤细胞的识别。GSI治疗NOD/SCID/γc-/-小鼠的MM肿瘤可增加肿瘤细胞上的BCMA表达,减少外周血中的sBCMA,提高BCMA靶向CAR-T细胞疗法的抗肿瘤效应。最重要的是,给MM患者短疗程使用GSI可显著增加BCMA+肿瘤细胞的比例,和体内BCMA在细胞表面的表达水平。

【3】伯基特淋巴瘤亚型的全基因组特征

https://doi.org/10.1182/blood.2019001880

伯基特淋巴瘤(BL)是一种侵袭性、MYC驱动 6ed3 淋巴瘤,包括3种不同的临床亚型:全球均有发生的散发性BLs、主要发生于撒哈拉以南非洲的地方性BLs和主要发生在HIV感染后的免疫缺陷相关性BLs。在本研究中,研究人员对101份肿瘤样本(包含3个BL亚型)进行全基因组测序来全面的阐述BL的基因组学基础,鉴别72个驱动基因。

本研究数据还通过CRISPR编辑从BL细胞系中得到额外的信息,从而在功能上注释致癌驱动因素的作用。几乎每个驱动基因的编码和非编码区均检测到了突变,强调了全基因组测序鉴定驱动事件的重要性。本研究数据表明IGLL5、BACH2、SIN3A和DNMT1基因上携带编码区和非编码区突变。EBV感染与突变负荷更高相关,其中1型EBV感染患者的突变负荷高于2型EBV感染患者。散发性BLs和免疫缺陷相关性BLs具有相似的遗传谱,地方性BLss在BCL7A和BCL6基因上携带更高频次的突变,在DNMT1、SNTB2、CTCF基因上的基因突变较少。ID3基因上的沉默突变是BL三个亚型中共有的特征。在体外,质谱分析蛋白组学显示ID3蛋白主要与TCF3和TCF4结合。体内敲除ID3可增强MYC的作用,导致肿瘤快速发生,肿瘤亚型与人类患者的一致。

【4】MRD检测对t(8;21)(q22;q22.1)型AML患者复发风险和总体存活率的预测价值

https://doi.org/10.1182/blood.2019001425

研究人员通过灵敏度高达10-6的RT-qPCR实验,对155位强化治疗的RUNX1-RUNX1T1阳性的AML患者的骨髓(BM)和外周血(PB)样本的可检测的残留病灶(MRD)进行一系列的监测,来评估RUNX1-RUNX1T1转录水平的降低和MRD阴性(MRDneg)的获得对患者预后的影响。

1个疗程后,获得MR2.5(RUNX1-RUNX1T1转录水平降低2.5log)和2个疗程后获得MR3.0(RUNX1-RUNX1T1转录水平降低3.0log)与复发风险降低显著相关(p值分别为0.034和0.028)。治疗结束后,BM和PB检查均为MRD阴性是累计复发率和总体存活率的独立的良好预测指标。最后,在后续RT-qPCR系列分析中,77%的患者的复发预测超过了BM RUNX1-RUNX1T1转录水平的临界值150,84%的患者的复发预测超过了PB RUNX1-RUNX1T1转录水平的临界值50。KIT突变是预测完全缓解率(CR)低和预后不良的显著因子,但在治疗期间,其预后价值不如RUNX1-RUNX1T1转录水平。所有复发都发生在治疗结束后的一年内,从分子复发到形态学复发的潜伏期非常短,因此需要在这段时间内重复进行MRD评估。

【5】血友病的新疗法--中和PN-1

https://doi.org/10.1182/blood.2019000281

A型和B型血友病分别是因VIII 因子(FVIII)和IX 因子(FIX)缺乏使得凝血酶生成不足从而导致出血的疾病。近期新开发的血友病治疗策略不依赖凝血因子替换,而是在于中和天然抗凝蛋白。

研究人员提出一种创新方法,包括靶向一种由血小板表达的天然的有效凝血酶抑制剂,称为蛋白酶nexin-1(PN-1)。通过校准的自动凝血酶生成实验,研究人员证实在短轻中度血友病患者富含血小板的血浆(PRP)中,PN-1中和抗体可明显缩组织因子刺激时的凝血酶爆发时间。相反,在重度血友病患者的PRP中,PN-1中和并不会促进凝血酶的产生。但是,胶原蛋白诱导血小板活化后,F8-/-小鼠PN-1缺陷或封闭重度患者的PN-1都会显著提高PRP中的凝血酶合成,凸显了血小板颗粒释放PN-1的调节作用。在各种出血模型中,与F8-/-小鼠相比,F8-/-/PN-1-/-小鼠的失血和出血时间明显缩短。此外,在氯化铁诱导的肠系膜血管损伤模型中,F8-/-/PN-1-/-小鼠血小板聚集和纤维蛋白(ogen)积累也明显多于F8-/-小鼠。血栓弹性测量研究显示,与对照组相比,来源于F8-/-/PN-1-/-小鼠和PN-1中和抗体孵育的A型血友病患者的血液中的凝块稳定性增强,凝血块溶解时间延长。



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